Mackie fue descubierto después de recibir muchas críticas por interpretar a Tupac Shakur en “Up Against the Wind” de Off-Broadway. Inmediatamente, Mackie hizo su debut en cine como el Némesis de Eminem, Papa Doc, en “8 Mile” de Curtis Hanson. Su actuación llamó la atención de Spike Lee, quien lo eligió para la selección del Programa Masters para el Festival de Cine de Toronto del 2004, “Sucker Free City” y “She Hate Me”. También apareció en la ganadora del Premio de la Academia de Clint Eastwood “Million Dollar Baby” junto a Hilary Swank, Morgan Freeman y Eastwood, así como en “The Manchurian Candidate” de Jonathan Demme, junto a Denzel Washington y Liev Schreiber, y la comedia “The Man” con Samuel L. Jackson.
Mackie se ganó nominaciones para el IFP Spirit y el Premio Gotham por su actuación en “Brother to Brother” de Rodney Evans, que ganó el Premio Especial de Drama del Jurado en el 2004 en el Festival de Cine Sundance y Mejor Primer Película en los Premios Independent Spirit. En el 2005, apareció junto a David Strathairn, Timothy Hutton y Leelee Sobieski en “Heavens Fall”, basada en los históricos juicios de los Chicos Scottsboro, una película independiente estrenada en el Festival de Cine SXSW 2006 en Austin.
Mackie también tuvo cinco películas en las pantallas de cine en el 2006. Además de “We are Marshall” protagonizó en “Half Nelson” con Ryan Gosling, adaptada del cortometraje ganador del Sundance del director Ryan Fleck “Gowanus Brooklyn”; en “Crossover” de Preston Whitmore; en el drama de crimen de Frank E. Flowers “Haven” junto a Orlando Bloom y Bill Pastón; y la adaptación para cine de “Freedomland” de Richard Price con Samuel L. Jackson.
Entrelazado a lo largo de su carrera cinematográfica, Mackie ha sido visto en varias actuaciones teatrales tanto en Broadway como off Broadway. Mackie hizo su debut en Broadway como el sobrino tartamudo, Silvestre, junto a Whoopi Goldberg en “Ma Rainey’s Black Buttom” de August Wilson. Después fue visto como el principal en la moderna adaptación de Regina King del clásico de Chevok “The Seagull”, protagonizando en “McReele” de Stephen Belber para la Compañía de Teatro Roundabout, y protagonizando en la obra ganadora del Premio Pulitzer “Soldier’s Play” como el personaje que se hizo famoso por Denzel Washington 20 años antes. Más recientemente, Mackie fue parte de la producción de August Wilson de 20th Century en el estimado Kennedy Center en donde se hicieron lecturas de las 10 obras del ciclo de August Wilson. Mackie participó en 3 de 10 espectáculos y espera regresar pronto al escenario.
En el 2009 Mackie fue visto como el Sargento JT Sanborn en “The Hurt Locker” de Kathryn Bigelow, una película que no sólo le otorgó a Anthony una nominación para el Premio Independent Spirit sino que también mereció el Premio de la Academia para Mejor Película del Año, Mejor Logro como director, Mejor escritura, y otros 3 premios más. El 2009 también vio a Mackie volver a hacer el papel de Tupac Shakur para la gran biografía de Fox Searchlight, “Notoroius” y también actuó como el Mayor William Bowman en la película de Dreamworks “Eagle Eye”. En el 2010 Mackie regresó a Broadway en la última creación de Martin McDonough “A Behanding. In Spokane”. También se reunió con Kerry Washington en el drama “Night Catches Us” que fue estrenada por Magnolia Pictures el 3 de Diciembre, 2010. Más recientemente Mackie fue visto en “The Adjustment Bureau” de Universal Pictures, junto a Matt Damon y Emily Blunt. A continuación está la película de Disney/Dreamworks “Real Steel”, también con Hugh Jackman que será estrenada el 7 de Octubre del 2011, así como Al Borde del Abismo con Sam Worthington y Elizabeth Banks por estrenarse el 13 de Enero, 2012. Mackie recientemente terminó dos películas, “Ten Year” en la que actúa junto a Channing Tatum, Kate Mara, Rosario Dawson y Justin Long y “Abraham Lincoln: Vampire Hunter” dirigida por Timur Beckmanbetov. Mackie está actualmente filmando un drama de crimen “Gangster Squad” en Los Angeles. La película también es protagonizada por Sean Penn, Emma Stone y Ryan Gosling.
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